每当你伸手去拿咖啡杯，奇妙的神经反应便会出现。在你自主地伸出胳膊前一瞬，你的运动脑区中数千个神经元齐头并进，以脑电活动的形式直抵脊髓，然后到达肌肉，最终让你能够做出伸手的动作。但是在如此大规模的同步活动之前，你的运动脑区是保持相对安静的。对于像是伸手拿咖啡这样的自驱性行为而言，神经元如何做到精确踩点行动，既不提前也不延后，给神经元发出此类指令的“开始”信号尚未被发现。

　　由哈佛医学院的约翰·阿萨德（John Assad）带领的神经科学家团队近期在eLife上发表了一篇论文。该论文揭示了“开始”信号的关键片段，它以神经化学物质多巴胺的形式出现。它在大脑皮层下方深处的一个区域慢慢累积，准确预测了老鼠开始运动的时刻——未来几秒钟之内。

　　多巴胺通常被称为大脑的神经递质之一，是一种快速作用的化学信使，穿梭在神经元之间。但在这项新发现中，多巴胺起到了神经调质的作用。神经调质这个术语是指一类化学信使，它们可以稍微改变神经元以产生更持久的效果，包括调节神经元之间电通信的可能性大小。这种神经调节机制非常适合帮助协调大量神经元的活动，因为多巴胺可能会帮助运动系统准确地决定何时进行运动。

　　这篇新发表的论文阐释了最新的科研发现，拓展了我们对神经调质在大脑中发挥关键而又多样作用的认识。随着技术进步，神经科学家现在可以在遍布整个大脑网络中观察神经调质的作用。长期以来，科学界一直认为这些神经调质在大脑中漫无目的地漂游，但新发现推翻了这一观点，并准确地揭示了这些分子如何让大脑在不断变化的环境中灵活地改变其内部状态。

调节运动

　　为了确定到底是什么导致了何时移动的瞬时决定，阿萨德和他的同事对老鼠进行了训练。他们对老鼠发出一组音调和闪光作为提示，要求老鼠在收到提示后3.3到7秒之间做出舔的动作，只有满足这个前提才会获得果汁作为奖励。因此，老鼠有一个灵活的时间窗口，在此期间它们可以随时决定做出反应，它们做出动作的时间在试验中差异很大。

　　但无论老鼠何时做出舔的动作，研究人员发现这几乎是在多巴胺水平上升到某个阈值之后立即发生的事情，这些多巴胺存在于神经元周围液体充盈的空间中。当多巴胺水平快速上升时，运动发生在响应期周期的早期；当多巴胺水平缓慢上升时，运动则发生在其后期。

　　阿萨德说，多巴胺的瞬间影响“让我大吃一惊”。该论文第一作者哈佛大学医学博士艾莉森·哈米洛斯（Allison Hamilos）指出，并非每次多巴胺水平超过临界阈值时都会出现这种运动——这种不一致性符合对神经调节剂的可能预期。神经调节性的化学物质会引起一些变化，影响神经元放电的可能性大小，但这并非每次都是一一对应的。在这种情况下，多巴胺是对小鼠发出具体何时移动信号的主要成分，但还有哪些神经调质和神经活动在发起运动的“开始”信号中发挥了作用，仍需要进一步研究。
 
　　波士顿大学的神经科学家马克·豪（Mark Howe）称赞这篇论文是作出了重要的贡献，并表示：“影响何时运动的多巴胺信号发生缓慢变化的想法很新颖……我未曾预料到这一点。

　　在过去十年间，马克和其他人也有过一些研究。之前这些研究表明，多巴胺水平在行动发生前的几十或几百毫秒内迅速上升。因此，神经科学家知道多巴胺参与了是否应该发起运动的信号传导。新论文则发现，多巴胺水平也在数秒内缓慢变化，不仅直接影响是否运动的决定，还直接影响具体何时运动。它可以帮助解释为什么帕金森病（多巴胺水平降低导致的运动障碍）患者难以在适当的时机做出运动行为：他们缓慢释放的多巴胺水平可能很难达到临界阈值。

　　多巴胺作为一种运动的神经调质的是相对较新的发现。神经科学家长期以来一直在研究多巴胺在向大脑发出可能马上会有奖励的信号中所起的作用。确实，阿萨德的团队认为，他们观察到的缓慢升高的多巴胺水平可能与大脑用来判断是否即将会有奖励的升高信号相同。科学家们认为，大脑可能已经演化到可以有效地控制奖励信号来准确地决定何时运动。

　　至于为什么像多巴胺这样的神经调质会参与决定何时运动，这可能是因为缓慢变化的神经调节信号会让大脑适应其环境。总是同时引发运动的信号无法提供这种灵活性。“某种程度而言，动物总是不确定世界的真实状态是什么，”哈米洛斯说，“你不想每次都以同样的方式做事——这可能是不利的。”

慢慢塑造行为

　　尽管神经调质的某些功能已经为人所知数十年，但神经科学家仍处于探索它们有多少作用以及其作用机制的早期阶段。人们普遍认为，所有神经递质，如多巴胺，在某些条件下都可以充当神经调质。分子在特定情况下所扮演的角色往往取决于其功能和活性。一般来说，神经递质从一个神经元释放到突触空间，将其与另一个神经元连接在一起。在几毫秒内，它们会打开离子型受体蛋白，让离子和其他带电分子涌入神经元，改变其内部电压。一旦电压超过阈值，神经元就会向其它神经元发出电信号。

　　相比之下，神经调质通常在整个皮层的部位大量释放，以渗入脑液并触及更多的神经元。与代谢型受体结合后，它们会在数秒或数分钟内发挥作用，从而或多或少地使神经元发出电信号。神经调质还可以改变神经元之间的连接强度，提高某些神经元的相对“体积”，甚至影响哪些基因被打开或关闭。这些变化发生在单个神经元上，但是当整个网络被神经调质分子覆盖时，这些分子落在数千或数百万个神经元受体上，影响着每一个神经功能，比如睡眠-觉醒周期、注意力和学习。

　　布兰迪斯大学（Brandeis University）神经科学家伊芙·马尔德（Eve Marder）表示，神经调质通过游走遍整个大脑，“让你或多或少地以相同的方式或同时控制一大块脑区的兴奋性，可以说你是在进行局部“洗脑”或覆盖更广的“洗脑”，同时改变许多大脑网络的状态。”

　　神经调质的强大作用意味着这些化学物质的异常水平会导致无数疾病和情绪障碍。但如果神经调质维持在最佳水平内，它们就像操纵大脑的神秘傀儡师一样，永不停歇地塑造神经回路，并且转换大脑的活动模式，使其每时每刻都保持最适应机体的状态。

　　悉尼大学的神经生物学家马克·夏因（Mac Shine）说：“神经调节系统是你能想象到的最出色的黑客。因为你正在做的是发送一个非常非常分散的信号......但却实现了精确的效果。”

改变大脑状态

　　在过去几年里，一系列技术进步为神经科学家铺平了道路，让他们将小的神经回路中的神经调质研究拓展到实时观察整个大脑。新一代感受器可以修饰代谢型神经元受体：只有当特定的神经调质落在它们上面时，它们才会亮起来。

　　北京大学李毓龙的实验室开发了许多这样的感受器。2018 年，他们为神经调质乙酰胆碱（acetylcholine）打造了第一款的感受器。李毓龙表示，团队的研究基于“利用大自然的设计”的理念，以及这些受体已经演化到能够熟练检测这些分子的事实。

　　耶鲁大学的神经科学家杰西卡·卡丁（Jessica Cardin）将最近利用这些感受器进行的研究称为“冰山一角”，她认为将来会有大量研究人员使用这些工具。”

　　在2020年发布在预印本服务器BioRxiv上的一篇论文中，卡丁和她的同事使用李毓龙的感受器来测量小鼠整个皮层的乙酰胆碱，她们是第一个这样做的研究团队。作为一种神经调质，乙酰胆碱可以调节注意力并改变与唤醒相关的大脑状态。人们普遍认为，乙酰胆碱总是通过使神经元更独立于其回路中的活动来提高警觉性。卡丁的团队发现，这适用于只有数百到数千个神经元的小的回路中。但在拥有数十亿神经元的网络中，情况正好相反：乙酰胆碱水平越高，活动模式的同步性就越强。然而，同步的数量也取决于具体脑区和唤醒水平，这说明乙酰胆碱并非在所有地方都有统一的效应。

　　去年11月发表在Current Biology上的另一项研究同样颠覆了长期以来关于神经调质去甲肾上腺素（norepinephrine）的观点。去甲肾上腺素是监测系统的一部分，它可以让我们警觉突然发生的危险情况。但自20世纪70年代以来，人们认为在睡眠的某些阶段去甲肾上腺素不参与该系统运作。在这项新研究中，瑞士洛桑大学的安尼塔·卢斯（Anita Lüthi）和她的同事使用李毓龙新发明的去甲肾上腺素感受器和其他技术首次证明，去甲肾上腺素不会在睡眠的所有阶段都停止工作，并且如有必要，确实可以起到唤醒动物的作用。

　　“我们非常惊讶，”卢斯说，“我们的研究结果将睡眠带入了不同的状态领域。这不仅仅是停止清醒时发生的事情。”

调节神经调质

　　尽管阿萨德、卡丁和卢斯实验室的新研究一次只研究一种神经调质，但科学家们强调神经调质总是协同工作。许多实验室现在的目标是同时研究多种神经调质，以更全面地了解它们对大脑的影响。

　　研究人员也在寻找一些神经调质相互调节的证据。例如内源性大麻素，这种神经调质与大麻中的活性成分相同的受体相结合，似乎有助于将单个神经元释放的神经调质的量保持在最佳范围内。

　　这就是为什么内源性大麻素“对我们的生存至关重要”，马里兰大学医学院的神经科学家约瑟夫·舍尔（Joseph Cheer）表示。他近20年来一直在研究它对多巴胺的影响。“我们有这些小分子可以微调我们大脑中的大多数突触。”

　　对马尔德来说，孤立地研究神经调质“类似于在灯泡下寻找钥匙，只是因为那是光源，”她说。“神经调节从来都不是那样线性，那样简单的。”