脑功能基因组学

本项目属于基础科学领域。用遗传工程、基因工程和药理学技术，通过转基因动物模型和对基因有活性的特殊小分子化合物,深入系统地研究大脑基因的功能，探讨脑疾病的发病机理，发现有重大医学价值的基因药靶，进行高通量药物筛选，寻找对特定基因有作用的小分子化合物，为发现和开发药物先导物打下理论基础。

 

 

随着“人类基因测序”工作的完成，“功能基因组学”研究工作的序幕已经拉开，它正在掀起生物医学领域的一场新的革命，并全面推动生命科学领域的基础研究以及生物工程，农业和医药等领域应用研究的蓬勃发展。

“功能基因组学”将系统研究人类3万多个基因在正常人体的生理功能；深入探讨这些基因变化导致人类疾病的分子机制；最终找到具有巨大医学价值的基因药靶。

人类基因组学的研究表明，在人类的3万多个基因中，有70%的基因特异性地或高水平地在大脑里表达。其中绝大多数基因的功能还很不清楚。由于大脑的结构，发育和功能非常复杂，在分子水平上研究大脑以及脑疾病的发病原理仍然是目前生命科学研究的难题。脑功能基因组学是研究脑的特定功能与基因结构，表达和活性的相关性，探索在大脑结构，发育和生理活动有重要作用的特定基因和基因组，从基因水平揭示脑发育和活动的基因调控特性与机制的一门新兴学科。近年来，大脑特异性和条件性基因敲除、敲入和转基因技术为研究脑基因功能带来了曙光。同时，基因芯片等分子生物学技术的应用，能够深入、系统地探讨大脑内基因的信息传递路线，研究其在正常和脑疾病中表达图谱的变化，根据所得结果寻找有重大医学价值的基因药靶。另外一个非常有力的研究工具是寻找对基因有特异性激活或者是抑制作用的小分子化合物，然后在细胞内或体内测定小分子化合物的作用，以此探讨基因的功能，并且为寻找新药先导物打下基础。所以，“脑功能基因组学”的研究对于基因功能的基础研究和生物医药等领域的应用开发都具有非常重要的意义。

在转基因动物模型研究方面，我们以钱卓博士在国际上的领先地位为基础，重点放在学习和记忆的分子机理研究方面。最近，钱卓和胡应和在脑功能基因组学的研究领域做出了开拓性的工作，共同在《美国科学院院报》上发表了两篇有关大脑基因图谱的重要论文，为我们的下一步工作奠定了良好的基础。同时，胡应和博士在基因药靶鉴定，药物高通量筛选，和脑疾病药物开发等领域都处于国际先进水平。我们将在此高起点上，深入研究和探讨大脑基因的功能，在此学科建设上保持国际领先地位。

 

 

本学科建设的整体目标是：运用基因工程、分子神经生物学和药理学的研究技术和方法，系统研究大脑基因的功能，包括在大脑发育，大脑的可塑性以及在脑疾病中所行使的功能。通过脑功能基因筛选平台，基因功能模式动物构建平台，和小分子化合物的筛选和分析平台深入探讨基因功能，寻找有重要医学价值的基因药靶。同时，针对不同的基因药靶，建立药物筛选方法和进行高通量药物筛选，为开发新药先导物打下基础。学科建设的另一重要目标是培养和建立一个高水平的科研队伍，其中包括分子神经生物学、药物化学、神经生理学和生物化学等多种学科的优秀人才。

通过建立以下的三个技术平台，深入系统地研究大脑基因的功能，找到重要的基因药靶，筛选和分析对特定基因起作用的小分子化合物。应用遗传工程，基因工程和药理学手段，在分子水平上探讨大脑的活动，研究脑疾病的发病原理。同时，进行药物的高通量筛选，寻找对大脑疾病起作用的化合物，为研究和开发治疗大脑疾病的药物打下理论基础。

（1）功能基因筛选平台。运用DNA高密度点阵杂交的DNA芯片、RT-PCR等技术，通过检测不同动物模型大脑内基因的差别表达，探索大脑的信息传递和处理过程，学习与记忆等高级神经活动过程，脑功能发育关键过程，以及脑疾病发生过程中的相关基因的表达与调控。然后，通过免疫学、细胞和组织化学、神经生物学等研究手段反复论证、筛选目标基因，发现具有重要医学价值的基因药靶。

（2）转基因功能模式动物构建平台。运用区域、时间可控的条件性基因敲除、敲入技术，转基因技术，构造特定脑功能、脑疾病的转基因动物模型。通过对转基因动物的生物化学、细胞学、组织学、生理学及行为学表型分析，全面评价大脑基因的功能以及脑基因组的生理学特性，并达到对目标基因的进一步筛选与功能定位。

（3）小分子化合物的筛选和分析平台。根据不同基因药靶的特性，建立有效，高灵敏度的药物筛选方法。通过高通量筛选技术和药理学分析，找到对基因药靶有激活或抑制效果的小分子化合物。然后，用这些化合物在细胞，组织和体内研究基因的功能，并且为发现药物先导物打下基础。

 

 

本项目建设总投入经费1400万元，其中中央专项资金500万元（包括国家计委200万元，教育部300万元），上海市政府配套300万元，上海市重点学科经费投入200万元，学校自筹资金（学校教育产业及事业收费收入等）400万元。

    具体资金投向为：购置大型仪器设备943万元；动物房建设前期投入等457万元。

投入资金将用于动物房一期建设和购置分子生物学和高通量药物筛选的仪器设备。动物房建设第一期，用于构建转基因小鼠和转基因大鼠动物模型，进行动物的生理，药理和行为学实验。购置仪器设备主要是用于三点，一是用于建立一个庞大的天然产物化合物库，为药物筛选打下基础。二是用于基因芯片的建立和应用，绘制大脑基因表达图谱。三是建立一个高效率的药物高通量筛选系统，寻找对基因药靶起作用的化合物。

本项目拟购的代表性仪器设备有：全自动样品工作台、高压液相色谱-质谱联用系统、离心浓缩仪、化合物快速分离纯化自动仪等。

 

 

本学科建设的带头人钱卓和胡应和在美国获得博士学位，并同时在哥伦比亚大学诺贝尔奖获得者KANDEL教授实验室做博士后研究。钱卓博士现任美国普林斯顿大学分子和细胞生物学系教授，长江计划讲座教授，脑功能基因组学研究所所长。胡应和博士现任华东师范大学教授，脑功能基因组学研究所常务副所长。冯瑞本博士和林龙年博士任脑功能基因组学研究所教授，他们多年从事大脑功能的研究，目前都在钱卓博士实验室从事研究进修工作，将于2003年回到脑功能基因组学研究所工作。蒋红诗在美国哥伦比亚大学获得硕士学位，并且有多年的分子生物学和药物开发经验。她将于2003年来我所工作。

1999年9月钱卓博士领导的研究集体在《自然》杂志上首次报道通过转基因手段制造的“聪明鼠”,揭示了学习与记忆过程的重要机制；最近钱卓在《科学》杂志又提出了关于长期记忆形成的新的机制，为记忆机制的研究提供了进一步的理论基础。此外，钱卓在脑基因工程与条件性敲除方面做出了多项开拓性的贡献，他在同一期《细胞》杂志发表的连续三篇关于条件基因敲除技术的开创性研究论文，被誉为条件性基因敲除研究的里程碑。目前，钱卓实验室的条件性基因敲除技术已经发展到了第三代，条件性功能蛋白质可反转敲除技术也已经成熟。

钱卓博士和胡应和博士是国际上最早用基因芯片等高新技术开展脑功能基因组研究的科学家。最近，他们联合对大脑活动和脑衰老过程中基因表达图谱进行了深入研究，并且在这一领域取得了重要进展，其研究成果已经率先在《美国国家科学院学报》发表了两篇有关脑功能基因组图谱的研究论文。最近，他们对“聪明鼠”以及其它脑衰老的动物模型进行了脑功能基因组的系统研究。比较“聪明鼠”和一般正常鼠大脑的基因表达图谱发现，“聪明鼠”的大脑基因表达图谱发生了非常明显的变化。这些变化的基因对于学习和记忆可能起到非常重要的作用。

胡应和博士不但在基础研究上取得重要成果，而且在药靶鉴定，高通量药物筛选和药物开发领域有很深的造诣。在世界上首次克隆出中枢神经调节食欲和其他大脑活动的NPY受体基因。最近几年，他在美国和欧洲已经获得关于基因药靶和药物筛选方面的多项发明专利。