众所周知，老年性记忆障碍是老年人常见的临床症状之一。如何更好地延缓老年人的衰老过程，使老年人健康长寿，这是当前令人十分关注的研究课题。本文选择了TCM—901和TCM—902两个祖传中医秘方以及西药脑复智和尼莫地平来比较它们对樟柳碱所引起的记忆障碍的改善作用。
樟柳碱（anisodine）是从中草药中分离出来的一种生物碱。它的化学结构和药理作用与东莨菪碱很相似，但它的毒性较小。不过，过量服用会引起幻觉、健忘和意识障碍。较大剂量的樟柳碱还可抑制大鼠和家兔的条件反射活动〔1-3〕。
TCM—901的主要成分有黄精、枸杞子、山楂和熟地等药物。它的主要功能为补肾益脑、益气健脾、安神明目和延缓衰老等。主治头晕、失眠、疲劳和健忘等症状。有关研究还表明，TCM—901还具有调节中枢神经系统和免疫系统的功能〔4〕。
TCM—902的主要成分为多糖内酯类物质，含有多种天然的氨基酸和少量的微量元素。它具有健脑和安神益智的功效，能促进新陈代谢和增强免疫功能，并能延缓老年人的性功能减退和衰老过程。
尼莫地平（nimodipine）是双氢吡啶类的钙拮抗剂，它能改善脑的血液循环。并且对人的脑功能损害有一定疗效〔5〕。据报道，它对动物的记忆障碍也有明显的改善作用〔6,7〕。
脑复智（oxiracetam）于70年代中期，首先在意大利合成。研究表明，脑复智能促进动物的学习并能增强动物的记忆〔8,9〕。目前已肯定，脑复智在临床上对脑功能障碍有明显的疗效。为此，在意大利和日本已正式应用于临床。
2方法
2.1动物
昆明种小鼠198只，雄性，体重为20±2克。由中国医学科学院实验动物中心供应。
2.2药物
TCM—901、TCM—902、脑复智、尼莫地平和樟柳碱等药物分别由中国医学科学院药物研究所和中国中医研究院惠赠。
2.3方法和程序
实验分两部分进行。分别用跳台法和避暗法观察动物的行为反应。
跳台法（stepdowntest）：长方形实验箱，用有色塑料板分隔成5间。每间的大小相等，为10×10×60cm[3]。箱底铺以间隔为0.5cm的铜栅，可以通电。在每间底面的左侧设4.5×4.5cm[2]的橡皮垫作为平台。由药物研究所仪电室制作。实验时，将动物放入实验箱内先适应3分钟。然后，立即通以约0.4mV交流电。当动物受到电击后，其正常反应是跳回平台，以逃避电击。多数动物可能再次或多次跳至铜栅上。当它们再次受到电击后又会迅速跳回平台。如此连续训练5分钟，记录每只动物受到电击的次数，即错误次数。以此作为训练时动物的学习成绩。24小时以后，将动物以同样方式再次放置于平台上，测定每只动物第1次跳下平台的潜伏期，并观察3分钟内动物的错误次数。动物站在平台上可免受电击。将潜伏期的长短和错误次数的多少作为评价动物记忆好坏的一种指标。
避暗（stepthroughtest）：由明箱和暗箱两部分组成。明箱为14×7.5×9cm[3]，暗箱为16×7.5×9cm[3]，箱底有铜栅。在明箱和暗箱之间有一直径为3cm的小孔，使两箱彼此相通。该仪器有自动计时装置，能自动记录潜伏期。实验时，将小鼠的头部背向洞口，放入明箱。同时按下计时装置。当小鼠步入暗箱时便立即受到电击。与此同时，计时装置会立即停止计时。此时，所记录下来的时间即为潜伏期。当小鼠受到电击后，在通常的情况下，它们会立即跑回明箱。多数动物可能再次或多次步入暗箱，当它们再次受到电击后又迅速跑回明箱。如此连续观察5分钟，记录每只动物受到电击的次数，即错误次数。以此作为训练时动物的学习成绩。24小时以后，将动物以同样方式再次放入明箱。测定每只动物步入暗箱的潜伏期和3分钟内的错误次数。动物回避暗室，可以免受电击。将潜伏期的长短和错误次数的多少作为评价动物记忆好坏的一种指标。
将每部分的实验动物均随机分成10组，即对照组、樟柳碱组以及用TCM—901、TCM—902、脑复智和尼莫地平拮抗樟柳碱组。实验前，连续灌药4天，每天灌药2次。对照组和樟柳碱组每次均灌以等体积的生理盐水。末次灌药后30分钟，除对照组外，每组均腹腔注射樟柳碱，对照组注射等体积的生理盐水。注射后30分钟，即开始观察动物的行为反应。
3结果
樟柳碱（10mg／kg）可使动物步下平台的潜伏期明显缩短（p<0.001），使动物的错误次数明显增加（p<0.001）。TCM—901对樟柳碱所致的记忆障碍（跳台行为）有一定的改善作用。但只有加大剂量（0.2ml／kg）时，才可见到使动物的错误次数比樟柳碱组有较明显的减少（p<0.01）。两组不同剂量的TCM—902对樟柳碱所致的记忆障碍（跳台行为）均有一定程度的改善作用。并且，脑复智和尼莫地平对樟柳碱也有较好的拮抗作用（表1）。
同样，樟柳碱（10mg／kg）可使动物步入暗箱的潜伏期缩短（p<0.05），使动物的错误次数明显增加（p<0.001）。TCM—901、TCM—902、脑复智和尼莫地平均能不同程度地对樟柳碱所致的记忆障碍（避暗行为）起改善作用。其中TCM—902和较大剂量的尼莫地平对樟柳碱的拮抗作用明显（表2）。
表1几种促智药物对樟柳碱所致记忆障碍（跳台行为）的改善作用
组别剂量(mg/kg)动物数(只)潜伏期(秒)错误次数(次)
(M±SE)(M±SE)
对照…10131.5±17.1***0.5±0.2***
樟柳碱10.01017.9±3.42.8±0.2
TCM-9010.1+1029.9±11.42.4±0.2
樟柳碱10.0
TCM-9010.2+1038.2±9.71.8±0.2**
樟柳碱10.0
TCM-902250.01043.7±12.72.2±0.1*
樟柳碱10.0
TCM-902500.01065.4±21.5*1.9±0.3*
樟柳碱10.0
脑复智50.01049.9±18.02.0±0.3*
樟柳碱10.0
脑复智100.0876.0±23.3*1.8±0.3**
樟柳碱10.0
尼莫地平0.051066.5±20.2*1.5±0.3**
樟柳碱10.0
尼莫地平0.11048.1±15.71.4±0.3**
樟柳碱10.0
和樟柳碱组比较：*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001
＋剂量单位为ml
表2几种促智药物对樟柳碱所致记忆障碍（避暗行为）的改善作用
组别剂量(mg/kg)动物数(只)潜伏期(秒)错误次数(次)
(M±SE)(M±SE)
对照…10131.65±39.5*0.8±0.2***
樟柳碱10.01031.6±22.52.4±0.3
TCM-9010.1+1044.2±26.81.4±0.2**
樟柳碱10.0
TCM-9010.2+10103.4±35.81.4±0.3*
樟柳碱10.0
TCM-902250.010215.8±32.5**0.6±0.2***
樟柳碱10.0
TCM-902500.010134.9±33.0*1.2±0.3**
樟柳碱10.0
脑复智50.01062.8±27.01.6±0.3
樟柳碱10.0
脑复智100.010138.1±48.4*1.4±0.6
樟柳碱10.0
尼莫地平0.0510107.2±36.51.1±0.2**
樟柳碱10.0
尼莫地平0.110166.5±43.4*0.8±0.3***
樟柳碱10.0
和樟柳碱组比较：*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001
＋剂量单位为ml
4讨论
千百年来，祖国医学对抗衰老药物和促智药物的研究和临床应用已积累了丰富的经验。至今，在我国民间还流传许多延年益寿的秘方。这些都急待我们去发掘、整理和验证。总的看来，本实验所验证的祖传秘方TCM—901和TCM—902对樟柳碱所致的记忆障碍有较好的改善作用。本次实验，对TCM—901和TCM—902与西方社会认为抗衰老和促智作用较好的脑复智和尼莫地平相比，其效果几乎相仿。其中TCM—902似乎更好。
有关脑复智和尼莫地平的作用机制讨论颇多，本文不作赘述。而TCM—901和TCM—902何以能拮抗樟柳碱所致的记忆障碍，其作用机制目前还不能定论，有待于进一步的研究。不过，由于它们均能拮抗樟柳碱所致的记忆障碍，说明它们的促智作用很可能和中枢胆碱能系统有一定关系。因为人们已知胆碱能药物参与调节动物和人的学习和记忆过程。而且近几年来神经药理学的研究已明确表明，胆碱能拮抗剂如阿托品、东莨菪碱和樟柳碱皆能破坏学习并导致记忆障碍，而胆碱能激动剂如毒扁豆碱和石杉碱甲则可促进学习和记忆〔10-12〕。由此推测，TCM—901和TCM—902对记忆障碍的改善作用，可能也参与了中枢胆碱能系统对学习和记忆的调节。
Overstreet（1989）〔13〕曾指出，在老年性痴呆病人所观察到的记忆功能失调，其中部分原因是胆碱能神经元退行性变化的结果。对于这种解释，目前在学术界已取得较一致的共识。所以，为了减轻早老性痴呆症患者和老年性记忆障碍病人体内胆碱能的不足，西方国家采用胆碱脂酶抑制剂行为心理药物学策略，已取得令人鼓舞的进展〔14〕。
很多专家曾经预言，到了21世纪，有关学习和记忆的神经机制的研究会取得突破性的进展。这将会给研制、开发和生产能改善老年性认知功能障碍的促智药物提供有力的理论基础。在这世纪之交以及21世纪即将来临之际，我们盼望有更多更好的促智药问世。在这方面我国的中草药有着广阔的前景〔15〕。
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〔13〕OverstreetDH.Memoryenhancementinanimalsandhumanfollowingadministrationofcholinergicagents.In:“Psychbiology,IssuesandApplications”,BondNWetal(Eds).ElsevierSciencePublisherB.V.1989,23—33.
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〔15〕ZhuDaYuan,BaiDongLuandTangXiCan.RecentstudiesontraditionalChinesemedicalplants.DrugDevRes,1996,39:147—157. |
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